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Insomnie fatale familiale

L'insomnie familiale fatale (IFF) est un trouble cérébral dégénératif génétique rare. Elle se caractérise par une incapacité à dormir (insomnie) qui peut être initialement légère, mais qui s'aggrave progressivement, entraînant une détérioration physique et mentale importante.

Les personnes atteintes peuvent également développer un dysfonctionnement du système nerveux autonome, la partie du système nerveux qui contrôle les processus corporels involontaires ou automatiques - qui sont des choses qui se produisent sans qu'une personne y pense, comme la régulation de la température corporelle, la transpiration, la respiration ou la régulation du rythme cardiaque.

Les symptômes spécifiques observés dépendent de la partie du système nerveux autonome qui est affectée par la maladie. Dans tous les cas, l'IFF est causé par une variante anormale du gène de la protéine apparentée au prion (PRPN), bien que parfois, la maladie se produise de manière aléatoire, sans variante du gène PRPN (insomnie mortelle sporadique, ou SFI). Le gène PRPN régule la production de la protéine prion humaine. Les altérations de ce gène entraînent la production d'une protéine prion de forme anormale (mal pliée), également appelée simplement "prion", qui est toxique pour l'organisme. Dans l'IFF, les prions anormaux s'accumulent principalement dans le thalamus du cerveau. Cela conduit à la perte progressive des cellules nerveuses (neurones) et aux différents symptômes associés à cette maladie. Il n'existe pas de remède, mais les chercheurs cherchent des moyens de traiter et de gérer au mieux l'IFF.

 

Qu'est-ce que l'insomnie familiale fatale

L'IFF est classé comme une encéphalopathie spongiforme transmissible (EST) ou une maladie à prion. Les maladies à prions sont causées par l'accumulation de protéines prions mal repliées dans le cerveau. Deux autres maladies à prions, la maladie de Creutzfeldt-Jakob et le syndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, peuvent également être dues à des variations du gène PRNP, bien que certaines maladies à prions se produisent en l'absence de variation génétique. En général, les maladies à prions sont caractérisées par de longues périodes d'incubation et une courte durée clinique, ce qui signifie que les prions anormaux peuvent s'accumuler pendant de nombreuses années (longue période d'incubation), mais une fois les symptômes apparus, la maladie s'aggrave rapidement.

 

 

Signes et symptômes de l'insomnie fatale familiale

Le symptôme caractéristique de l'IFF est l'insomnie progressive. L'insomnie commence souvent à l'âge moyen, mais elle peut survenir plus tôt ou plus tard dans la vie. L'insomnie peut d'abord être légère, mais elle s'aggrave ensuite progressivement jusqu'à ce qu'une personne affectée ne dorme plus que très peu. L'insomnie commence généralement de façon soudaine et peut rapidement s'aggraver au cours des mois suivants. Lorsque le sommeil est atteint, des rêves vifs peuvent se produire. Le manque de sommeil entraîne une détérioration physique et mentale et la maladie évolue finalement vers le coma et la mort.

Bien que l'insomnie soit généralement le premier symptôme, certaines personnes peuvent présenter une démence progressive, dans laquelle les problèmes de pensée, de cognition, de mémoire, de langage et de comportement s'aggravent. Au début, les signes peuvent être subtils et inclure une perte de poids involontaire, des oublis, de l'inattention, des problèmes de concentration ou des troubles de l'élocution. Des épisodes de confusion ou d'hallucinations peuvent éventuellement se produire.

Certaines personnes atteintes peuvent présenter une vision double (diplopie) ou des mouvements oculaires anormaux et saccadés (nystagmus). Il peut y avoir des problèmes de déglutition (dysphagie) ou des troubles de l'élocution (dysarthrie). Certaines personnes finissent par avoir des difficultés à coordonner leurs mouvements volontaires (ataxie). Des mouvements anormaux, tels que des tremblements ou des secousses, des spasmes musculaires saccadés (myoclonie) ou des symptômes semblables à ceux de la maladie de Parkinson peuvent également se développer.

Des symptômes supplémentaires impliquant un dysfonctionnement du système nerveux autonome se développent souvent. Les symptômes spécifiques peuvent varier d'une personne à l'autre en fonction de la partie spécifique du système nerveux autonome affectée. Les symptômes courants peuvent inclure la fièvre, un rythme cardiaque rapide (tachycardie), l'hypertension artérielle, une transpiration accrue (hyperhidrose), une production accrue de larmes, la constipation, des variations de la température corporelle et un dysfonctionnement sexuel, y compris un dysfonctionnement érectile. L'anxiété et la dépression sont également des constatations courantes.

 

 

Les causes de l'insomnie fatale familiale

L'IFF est causé par une variante anormale (mutation génétique) du gène PRNP. Les gènes fournissent des instructions pour la création de protéines qui jouent un rôle essentiel dans de nombreuses fonctions de l'organisme. Lorsqu'une mutation d'un gène se produit, le produit protéique peut être défectueux, inefficace, absent ou surproduit. Selon les fonctions de la protéine en question, cela peut affecter de nombreux systèmes d'organes du corps, y compris le cerveau.

 

Dans de rares cas, la modification (variation) du gène PRPN chez les personnes atteintes de l'IFF se produit spontanément, sans antécédents familiaux de la maladie. C'est ce qu'on appelle une nouvelle variante ou une variante de novo. La variation du gène s'est produite au moment de la formation de l'ovule ou du sperme pour cet enfant seulement, et aucun autre membre de la famille ne sera affecté. La maladie n'est généralement pas héritée ou "portée" par un parent en bonne santé. Toutefois, la personne qui présente cette variante de novo pourrait transmettre le gène variant à sa progéniture de manière autosomique dominante.

 

Les maladies génétiques sont déterminées par la combinaison de gènes pour un caractère particulier qui se trouvent sur les chromosomes reçus du père et de la mère. Les maladies héréditaires de manière dominante se produisent lorsqu'une seule copie d'un gène anormal est nécessaire pour l'apparition de la maladie. Le gène anormal peut être hérité de l'un ou l'autre parent, ou il peut être le résultat d'une nouvelle mutation (changement de gène) chez l'individu affecté. Le risque de transmission du gène anormal du parent atteint à sa progéniture est de 50 % pour chaque grossesse, quel que soit le sexe de l'enfant qui en résulte.

 

Certaines personnes ont développé une insomnie mortelle (IF) sans que le gène PRPN ne soit modifié. Ces individus seraient atteints d'insomnie fatale sporadique (SFI) et bien qu'il s'agisse d'une forme non génétique d'IF, le déclencheur sous-jacent de son développement est inconnu. Ainsi, le SFI survient de manière aléatoire, par hasard, avec une occurrence beaucoup plus rare que l'IFF.

 

Le gène PRNP produit une protéine appelée protéine prion, ou PrP. La fonction exacte de la PrP dans l'organisme n'est pas entièrement comprise. Cependant, à cause du gène variant, la PrP qui est produite développe une forme tridimensionnelle anormale qui est décrite simplement comme "mal pliée". La PrP mal repliée est toxique pour l'organisme, en particulier pour les cellules du système nerveux. Dans l'IFF, la PrP mal repliée se trouve principalement dans le thalamus, une structure située au plus profond du cerveau qui aide à réguler de nombreuses fonctions du corps, notamment le sommeil, l'appétit et la température corporelle. Lorsque la PrP mal repliée s'accumule dans le thalamus, elle entraîne une destruction progressive des cellules nerveuses (neurones), ce qui conduit aux symptômes de la maladie. Les lésions du tissu cérébral peuvent apparaître sous la forme de trous ou d'interstices spongieux lorsqu'elles sont examinées au microscope, ce qui explique pourquoi les maladies à prions comme le IFF sont appelées encéphalopathies spongiformes transmissibles.

 

Le terme "prion" a été inventé pour désigner un "agent infectieux protéique" afin d'expliquer la nature transmissible des maladies à prion. Des recherches approfondies ont montré qu'un prion est essentiellement la PrP mal repliée. Cependant, il est important de savoir que l'insomnie fatale familiale n'est pas contagieux au sens traditionnel du terme, car la seule façon de transmettre une maladie à prion à un individu sain est l'exposition directe au tissu cérébral affecté par la maladie, peut-être par ingestion ou injection. Si une personne sans défaut génétique sous-jacent développe une maladie à prion, on dit qu'elle a une forme "acquise". Par exemple, la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob est apparue au Royaume-Uni lorsque des personnes ont consommé du bœuf contaminé par des prions. Un exemple moins connu est celui du kuru. Le kuru est une maladie à prion pratiquement éteinte qui s'est déclarée chez les habitants de Fore en Papouasie-Nouvelle-Guinée. La maladie s'est répandue dans cette population en raison de la pratique des villageois de manger le cerveau des membres décédés des tribus affectées par le kuru (cannibalisme ritualiste).

 

 

Les populations touchées par l'insomnie fatale familiale

L'IFF est une maladie extrêmement rare. L'incidence et la prévalence exactes de ce trouble sont inconnues. La forme sporadique de l'IFF, connue sous le nom d'insomnie fatale sporadique (SFI), est extrêmement rare et n'a été décrite dans la littérature médicale que chez une vingtaine de personnes. Collectivement, les maladies à prions touchent environ 1 personne sur 1 000 000 millions dans la population générale par an. On estime que les maladies génétiques à prions représentent environ 15 % de tous les individus atteints de maladies à prions. Les maladies rares étant souvent non diagnostiquées ou mal diagnostiquées, il est difficile de déterminer leur véritable fréquence dans la population générale. Les insomnies fatales familiales touchent les hommes et les femmes en nombre égal. L'âge moyen d'apparition est de 45 à 50 ans, bien que la maladie ait été décrite comme se manifestant chez des personnes âgées de plus de 70 ans. Le IFF a été décrit dans des populations du monde entier.

 

 

Troubles connexes à l'insomnie fatale familiale

Les symptômes des troubles suivants peuvent être similaires à ceux de l'IFF. Des comparaisons peuvent être utiles pour un diagnostic différentiel.

 

D'autres troubles à prions peuvent présenter des symptômes similaires à ceux observés dans les IFF. On a identifié quatre autres grandes maladies à prions affectant l'homme. Il s'agit du kuru, de la maladie de Creutzfeldt-Jakob, de la variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et du syndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker. Ces maladies se caractérisent par une perte de cellules nerveuses (neurones) et des lésions cérébrales. Les maladies à prions touchent également les animaux, notamment l'encéphalopathie spongiforme bovine (maladie de la vache folle) chez les vaches et la tremblante du mouton. La variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob a été acquise en consommant de la viande de bœuf contaminée par les prions anormaux qui causent l'encéphalopathie spongiforme bovine.

 

La dégénérescence frontotemporale est un groupe de troubles variés qui se caractérisent par des changements neurodégénératifs affectant le cerveau. La présentation clinique de la dégénérescence frontotemporale est diverse. Les personnes touchées peuvent connaître des changements progressifs dans leur comportement et leur personnalité, et elles peuvent avoir des difficultés à penser et à communiquer efficacement. La progression et les symptômes spécifiques qui se développent peuvent varier d'une personne à l'autre. En général, les symptômes cliniques de ces troubles peuvent être regroupés en trois grandes catégories qui présentent des changements de comportement, de langage et/ou de fonction motrice. La dégénérescence frontotemporale est causée par une détérioration et une perte progressives des cellules nerveuses dans les lobes frontaux et temporaux du cerveau. Chez la plupart des gens, elle s'accompagne d'une accumulation de l'une ou l'autre de deux protéines, tau ou TDP-43. Dans la FTD, ces protéines sont mal repliées, ce qui entraîne leur accumulation inappropriée dans les cellules du cerveau et, à terme, la perturbation du fonctionnement normal de ces cellules. Les sous-types cliniques de la FTD peuvent également être classés en "tauopathies" ou en "TDP43-opathies", en fonction de la protéine mal repliée qui s'accumule dans le cerveau. Dans environ 10% des cas, une troisième protéine, FUS, s'accumule à la place de tau ou TDP43. L'accumulation de la protéine tau ou de la protéine TDP-43 peut également être observée dans d'autres troubles neurologiques. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "démence frontotemporale" comme terme de recherche dans la base de données des maladies rares).

 

La maladie d'Alzheimer est une affection progressive du cerveau qui affecte la mémoire, la pensée et le langage. Les changements dégénératifs de la maladie d'Alzheimer entraînent la formation de plaques, ou d'amas, de protéines mal repliées dans le cerveau et l'accumulation de protéines mal repliées à l'intérieur du neurone (enchevêtrements neurofibrillaires). Des pertes de mémoire et des changements de comportement se produisent à la suite de ces accumulations de protéines dans le tissu cérébral. La maladie d'Alzheimer est généralement une maladie à évolution lente qui est plus fréquente après 65 ans, contrairement à la dégénérescence frontotemporale, plus fréquente dans la quarantaine et avant 65 ans. Les difficultés de la mémoire à court terme sont généralement le premier symptôme et les premiers changements de comportement peuvent ne pas être remarqués. Au fur et à mesure que la maladie progresse, les pertes de mémoire augmentent et on observe des changements de personnalité, d'humeur et de comportement. Des troubles du jugement et de la concentration se produisent, ainsi que de la confusion et de l'agitation. Le type, la gravité, la séquence et la progression des changements mentaux varient considérablement. De longues périodes avec peu de changements sont courantes, bien que la maladie puisse parfois évoluer rapidement. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Alzheimer" comme terme de recherche dans la base de données des maladies rares).

 

D'autres troubles peuvent provoquer des signes et symptômes similaires à ceux observés dans les maladies à prions comme l'IFF, notamment la maladie de Huntington, la paralysie supranucléaire progressive, la démence à corps de Lewy, la dégénérescence corticobasale, l'encéphalopathie de Hashimoto, les syndromes paranéoplasiques et l'atrophie multisystémique. (Pour plus d'informations sur ces troubles, choisissez le nom spécifique du trouble comme terme de recherche dans la base de données des maladies rares).

 

 

Diagnostic de l'insomnie fatale familiale

Le diagnostic de l'insomnie fatale familiale est basé sur l'identification des symptômes caractéristiques, une histoire détaillée du patient, une évaluation clinique approfondie et une variété de tests spécialisés.

 

 

Tests cliniques et bilan

Dans certains cas, les tests génétiques moléculaires peuvent confirmer un diagnostic. Les tests génétiques moléculaires peuvent détecter une variante anormale du gène PRPN connue pour être à l'origine de la maladie, mais ces tests ne sont disponibles que sous forme de service de diagnostic dans des laboratoires spécialisés. Dans tous les cas de SFI, il y aura une variante anormale du gène PRPN qui sera détectable, bien qu'un test génétique négatif n'exclue pas le SFI.

 

La polysomnographie, également appelée étude du sommeil, peut être effectuée sur les personnes atteintes afin de mettre en évidence une réduction du temps de sommeil et des difficultés de transition entre les différents stades du sommeil.

 

La tomographie par émission de positrons ou TEP est une technique d'imagerie avancée qui peut être utile pour diagnostiquer le SFI. Au cours d'une TEP, des images tridimensionnelles sont produites qui reflètent l'activité métabolique du cerveau et peuvent montrer une activité réduite dans le thalamus (hypométabolisme thalamique), comme caractéristique.



Parmi les autres techniques d'imagerie avancées, citons la tomographie assistée par ordinateur (CT) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM). La tomographie assistée par ordinateur n'est pas utile pour diagnostiquer l'IFF ou une maladie à prions, tandis que l'IRM peut montrer certaines anomalies du scanner qui peuvent favoriser une maladie à prions, bien que son application pour diagnostiquer l'IFF ne soit pas bien caractérisée. Cependant, l'IRM et la tomodensitométrie peuvent être utiles pour écarter d'autres affections qui peuvent imiter l'insomnie fatale familiale ou la maladie à prions. Lors du scanner, un ordinateur et des rayons X sont utilisés pour créer un film montrant des images en coupe de certaines structures tissulaires. L'IRM utilise un champ magnétique et des ondes radio pour produire des images en coupe de certains organes et tissus corporels.

 

Les médecins peuvent effectuer des tests pour détecter la présence de la protéine 14-3-3. Il s'agit d'une protéine normale qui est produite lorsque les cellules nerveuses meurent. Parfois, chez les personnes atteintes de l'IFF, les niveaux de cette protéine augmentent considérablement dans le liquide céphalorachidien (LCR). Le LCR est le liquide incolore qui entoure le cerveau et la moelle épinière et qui fournit protection et soutien. Des niveaux élevés de 14-3-3 dans le LCR ne se produisent pas toujours, et des niveaux normaux de cette protéine n'excluent pas l'IFF. La protéine tau est également souvent élevée dans le LCR de la maladie à prions, bien qu'en raison de la rareté de l'IFF, l'utilité du test de la protéine tau dans l'IFF ne soit pas entièrement comprise. Plus récemment, un test appelé RTQuIC (real-time quaking induced conversion), qui aide à détecter de faibles niveaux de prions dans le LCR, est maintenant utilisé pour aider au diagnostic de la maladie à prions et peut être utile pour l'insomnie fatale familiale, mais il n'y a pas actuellement suffisamment de données à ce sujet.

 

 

Les traitements de l'insomnie fatale familiale

Il n'y a pas de remède contre l'IFF. Le traitement est orienté vers la gestion des symptômes spécifiques qui se manifestent chez chaque individu. Le traitement peut nécessiter les efforts coordonnés d'une équipe de spécialistes. Les neurologues, psychiatres, psychologues, spécialistes de la douleur, travailleurs sociaux et autres professionnels de la santé peuvent avoir besoin de planifier un traitement de manière systématique et complète. Un soutien psychosocial pour toute la famille est également essentiel. Le conseil génétique est recommandé aux personnes concernées et à leur famille.

Il n'existe pas de protocoles ou de directives de traitement standardisés pour les personnes concernées. En raison de la rareté de la maladie, il n'existe pas d'essais de traitement qui aient été testés sur un grand groupe de patients. Divers traitements ont été signalés dans la littérature médicale dans le cadre de rapports de cas individuels ou de petites séries de patients. Les essais de traitement seraient très utiles pour déterminer la sécurité et l'efficacité à long terme de médicaments et de traitements spécifiques pour les personnes atteintes d'insomnie fatale familiale.

Les traitements symptomatiques comprennent les médicaments anti-convulsions (anti-épileptiques) pour les crises d'épilepsie ou le clonazépam pour la myoclonie. Il peut être conseillé aux personnes concernées d'arrêter tout médicament qui aggrave la confusion, la mémoire ou l'insomnie.